Pablo Malo Segura
En el marco de ESMO Breast 2026, Medsir presenta nuevos datos de los estudios PHERGain y PHERGain-2, centrados en reducir el uso de quimioterapia en pacientes con cáncer de mama HER2+ precoz mediante estrategias adaptadas a la respuesta. El Dr. Antonio Llombart-Cussac, jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital Arnau de Vilanova de Valencia, explica a iSanidad la relevancia de estos resultados. «La desescalada terapéutica permitiría evitar la quimioterapia en cerca del 40% de las pacientes con cáncer de mama HER2+ precoz», destaca.
En el contexto del congreso ESMO Breast 2026, se presentan los resultados a cinco años del estudio PHERGain y nuevos datos de PHERGain-2.
Estos estudios han sido liderados desde una compañía española, Medsir, pero son internacionales y cuentan con una amplia participación europea. PHERGain y PHERGain-2 son dos estudios que siguen la misma filosofía: buscar estrategias para desescalar el tratamiento clásico de los tumores HER2+ en cáncer de mama precoz. Tradicionalmente, estas pacientes se trataban con quimioterapia más terapia dirigida con anticuerpos monoclonales.
En PHERGain, que fue el estudio base, intentamos ver si podíamos desescalar la quimioterapia en algún grupo de pacientes. Eran pacientes con estadios II y III, que normalmente se tratan con quimioterapia neoadyuvante más trastuzumab y pertuzumab. En este caso, empezábamos con trastuzumab y pertuzumab. Aquellas pacientes que, tras dos ciclos, tenían respuesta radiológica por PET, seguían con trastuzumab y pertuzumab y se operaban. Las que no respondían bien en esos dos primeros ciclos o las que, tras la cirugía, no alcanzaban una respuesta completa patológica, se “rescataban” con quimioterapia y se llevaban al tratamiento estándar.
El objetivo era ver qué proporción de pacientes conseguíamos que no necesitasen quimioterapia y analizar, primero a tres años y ahora a cinco años, cuál era la supervivencia global libre de enfermedad de toda la población y de las pacientes que no habían recibido quimioterapia.
En el global de la población, a cinco años, la supervivencia libre de enfermedad está en el 90%. En las pacientes que hicieron respuesta completa patológica sin quimioterapia y que nunca llevaron quimioterapia, que eran un 38% de las pacientes, la supervivencia libre de enfermedad a cinco años está en el 95%. Son datos muy en línea con lo que conseguimos con el tratamiento estándar. Con lo cual, esta estrategia permitiría evitar la quimioterapia en alrededor de un 40% de pacientes.
«En las pacientes que hicieron respuesta completa patológica sin quimioterapia y que nunca llevaron quimioterapia, que eran un 38% de las pacientes, la supervivencia libre de enfermedad a cinco años está en el 95%»
Uno de los aspectos más innovadores de PHERGain es la adaptación del tratamiento en función de la respuesta patológica completa. ¿Hasta qué punto este enfoque puede consolidarse como un estándar en el manejo del cáncer de mama HER2+ precoz?
La primera estrategia está ya muy consolidada. Es decir, monitorizas a tu paciente y, tras dos ciclos, si por PET, resonancia o incluso ecografía ves que hay una muy buena respuesta, la paciente tiene altísimas opciones de hacer una respuesta completa patológica sin quimioterapia. Y puedes orientarla de esta forma porque no hay una pérdida de oportunidad.
Si no responde bien, siempre la vas a rescatar con quimioterapia. Los resultados globales son idénticos. La respuesta completa patológica, cuando operas el tumor, es una garantía y un marcador que ya se considera un buen marcador subrogado por las agencias de registro, principalmente por la Agencia Americana del Medicamento (FDA), porque la correlación entre respuesta completa patológica y pronóstico es muy alta.
PHERGain también incluye datos de biopsia líquida. ¿Qué aportan estos resultados?
En este estudio a cinco años presentamos también datos de un subestudio de biopsia líquida. Analizamos si la detección de ADN tumoral circulante mejoraba el pronóstico y vimos que las pacientes que inicialmente tenían ctDNA positivo, un biomarcador en sangre que probablemente indica que el tumor está más avanzado, cuando negativizaban tras los ciclos tenían un pronóstico muy bueno. En cambio, las que no negativizaban tenían peor pronóstico. Esto es una herramienta que en el futuro podemos desarrollar para orientar decisiones terapéuticas en neoadyuvancia.
«Las pacientes que inicialmente tenían ctDNA positivo, un biomarcador en sangre que probablemente indica que el tumor está más avanzado, cuando negativizaban tras los ciclos tenían un pronóstico muy bueno»
En todas las pacientes del estudio se recogió sangre y se utilizó un test de ctDNA que combina NGS con hipermetilación. Lo que vimos es que las pacientes que mantenían ctDNA positivo a los dos ciclos, y también en la cirugía, tenían peor pronóstico que aquellas que negativizaban. A los dos ciclos era muy llamativo: aquellas que negativizaban tenían un pronóstico extraordinario frente a las que no, que tenían un riesgo de recaída de hasta el 25% a cinco años.
«Aquellas que negativizaban tenían un pronóstico extraordinario frente a las que no, que tenían un riesgo de recaída de hasta el 25% a cinco años»
El estudio PHERGain-2 avanza hacia esquemas libres de quimioterapia en pacientes seleccionadas de menor riesgo. ¿Qué criterios clínicos y biomarcadores serán clave para seleccionar adecuadamente a estas pacientes en la práctica real?
PHERGain-2 va un poco más allá. En tumores pequeños, de hasta tres centímetros, muchas veces se opera o se hace neoadyuvancia, pero luego sistemáticamente se administra quimioterapia con trastuzumab. En este estudio incluimos pacientes con tumores HER2 3+, es decir, muy altas expresores de HER2 por inmunohistoquímica. Suelen representar alrededor del 80% de los HER2 positivos.
Lo que hicimos fue administrar trastuzumab y pertuzumab sin quimioterapia. Tras ocho ciclos, las pacientes se operaban. Las que alcanzaban respuesta completa patológica continuaban con trastuzumab y pertuzumab. Las que no alcanzaban respuesta completa patológica y todavía tenían tumor recibían T-DM1, trastuzumab emtansina. Todas estas pacientes tenían que ser estadios T1-T2 y N0, lo que llamamos estadio IIA.
En esta población, presentamos ahora los datos del primer año, el estudio tiene previsto seguimiento a tres años. De las 350 pacientes, solo dos recibieron quimioterapia por criterio del investigador. Lo más interesante es que el 59,8% de las pacientes, solo con trastuzumab y pertuzumab, hicieron respuesta completa patológica. Es decir, hasta un 60% de pacientes evitaron cualquier tratamiento que no fuese trastuzumab y pertuzumab.
«El 59,8% de las pacientes, solo con trastuzumab y pertuzumab, hicieron respuesta completa patológica»
El 40% que no alcanzó respuesta completa patológica recibió T-DM1, que es trastuzumab emtansina. Es un anticuerpo conjugado que lleva moléculas de quimioterapia unidas, pero a una concentración muy baja. Lo importante del estudio es que el 99% de las pacientes no llevaron quimioterapia en el concepto de quimioterapia convencional.
Más allá de la eficacia, ambos estudios ponen el foco en la calidad de vida y la reducción de toxicidad. ¿Cómo cree que estos resultados pueden influir en la toma de decisiones compartida entre oncólogos y pacientes?
Estos resultados ya están empezando a cambiar la práctica, aunque todavía no de forma general. No en todas las pacientes, ni probablemente en mujeres muy jóvenes, pero sí en pacientes mayores o frágiles, en las que puedes plantear esta estrategia.
Puedes empezar solo con trastuzumab y pertuzumab y, si tras dos ciclos ves que la respuesta es muy buena, continuar con esa estrategia, con opciones altas de poder librar a la paciente de la quimioterapia. Esto permite ir enriqueciendo el número de pacientes que no necesitan quimioterapia.
Además, ahora trastuzumab y pertuzumab pueden administrarse como una combinación de dosis fija subcutánea. Los dos fármacos vienen en una sola inyección subcutánea cada tres semanas. Es decir, ni siquiera hay tratamiento intravenoso. En algunos países, aunque no en España, incluso puede administrarse en domicilio.
¿Estos resultados pueden propiciar cambios en las guías clínicas internacionales?
Necesitamos confirmar con el seguimiento que esta es una opción razonable. En PHERGain-2, el objetivo principal es la supervivencia libre de recurrencia a tres años. Esta estrategia todavía necesita confirmarse con ese seguimiento.
En PHERGain, los datos a cinco años confirman lo que ya se observó a tres años y refuerzan la estrategia. En PHERGain-2, por ahora tenemos datos de respuesta completa patológica y calidad de vida, y si los resultados a tres años son positivos, probablemente se ampliará el seguimiento a cinco y siete años.
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