Anuario iSanidad 2025
Nieves Sebastián Mongares
La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una de las neoplasias hematológicas más frecuentes, y que además se presenta con más frecuencia en personas de edad avanzada. Como explica el Dr. Adrián Mosquera, especialista en Hematología y Hemoterapia del Servizo Galego de Saúde (Sergas), en esta entrevista con el apoyo de BeOne, es importante divulgar sobre esta patología puesto que difiere mucho de otros tipos de leucemias que cursan de manera más agresiva; en el caso de la LLC, en muchos casos puede controlarse con tratamiento, aunque dado que con frecuencia cursa en pacientes de edad avanzada, es preciso atender a las posibles comorbilidades de cada caso.
La leucemia linfocítica crónica (LLC) sigue siendo una patología poco visible fuera del ámbito hematológico. ¿Cree que la sociedad es consciente de lo que implica convivir con una enfermedad hematológica crónica como esta?
Creo que hay un problema de concepción global entre lo que diferencia a las leucemias crónicas de las agudas. Los pacientes suelen asustarse mucho al decirles que tienen una leucemia porque la vinculan con una enfermedad con un curso muy agresivo; pero la leucemia linfocítica crónica, gracias a toda la innovación terapéutica que hay en la actualidad, tiene muy buen pronóstico. Dicho esto, tampoco existe una gran comprensión social sobre la patología, a pesar de ser el tipo de leucemia más frecuente; tampoco hay mucha conciencia sobre las implicaciones en la calidad de vida y en la predisposición a otras enfermedades derivadas de padecer esta patología.
«La gran mayoría de los pacientes evoluciona de manera muy favorable con las nuevas terapias»
Es una enfermedad que muchas personas tienen sin saberlo, porque tiene una fase crónica asintomática que puede ser muy prolongada, pero también sabemos que expone a segundas neoplasias, enfermedades autoinmunes e infecciones. Y hay cosas sobre la enfermedad y sus implicaciones a nivel sistémico que aún desconocemos, entonces, probablemente su impacto social esté infravalorado. También falta concienciación sobre las neoplasias hematopoyéticas crónicas en general, no sólo la LLC, sino sobre otras sin un curso tan agresivo y que tampoco tienen una visibilidad social relevante. Es una pena, porque creo que son patologías que tienen una carga muy relevante en cuanto a merma en la calidad de vida o dependencia hospitalaria. También, por las toxicidades de tratamientos, que en algunos casos son persistentes y pueden ser muy molestas para los pacientes y sus cuidadores.
Muchos pacientes con LLC conviven durante años con la enfermedad. Desde su experiencia, ¿cuáles son hoy los principales retos en el seguimiento a largo plazo de estos pacientes?
Diría que hay dos retos principales. Primeramente, que la gran mayoría de los pacientes evoluciona de manera muy favorable con las nuevas terapias; entonces, en ese gran colectivo de pacientes, el foco está en aumentar la calidad de vida, reducir los síntomas relacionados con la enfermedad y, sobre todo, con los tratamientos que se les administran, para minimizar las complicaciones a largo plazo derivadas de vivir con este tipo de cáncer. Aparte, iremos descubriendo cada vez más cosas sobre ellos según tengamos más pacientes que han recibido estos tratamientos y mantengan una supervivencia muy larga.
«A corto plazo, si bien es cierto que hay mucha investigación vertical en diferentes enfermedades, lo que más tracción va a tener en los sistemas de salud son los modelos de IA generativa para integrar información»
El segundo punto es el que tiene que ver con alrededor del 5-10% de pacientes que tienen una enfermedad que se comporta de forma agresiva. Esta sigue siendo una necesidad médica no cubierta porque estos pacientes tienen peor pronóstico y necesitan nuevas terapias avanzadas para controlar o curar la enfermedad.
En los últimos dos años, el tratamiento de la LLC ha evolucionado de forma muy significativa. ¿Qué cambios han sido más determinantes en la práctica clínica diaria?
Las aprobaciones de los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (iBTK, por sus siglas en inglés) y de los inhibidores de BCL2 combinados con terapia anti-CD20 han cambiado la historia de la enfermedad. Realmente, lo que han conseguido es eliminar la quimioterapia de la mayoría de los esquemas de tratamiento, con una toxicidad baja y más manejable, lo que ha supuesto un cambio de paradigma.
Tanto es así que, hasta ahora, con las innovaciones en las que se está trabajando, estamos viendo que incluso muchos pacientes en los que se utilizan los iBTK o inhibidores de BCL2 de forma secuencial o combinada, los datos son espectacularmente buenos. En la mayoría de los casos, lo que antes era quimioterapia ahora se convierte en una terapia oral. Esto se ha posicionado como uno de los ejemplos de lo que es la medicina de precisión en lo que a las terapias dirigidas se refiere, cambiando el curso de las enfermedades oncológicas gracias al conocimiento y la investigación.
«Hay mucha necesidad de desarrollar datalakes o bases de datos multiómicas de alta precisión para poder conseguir que estos modelos de IA puedan ser operativos en la vida real»
La personalización del tratamiento es ya una realidad en hematología. En el caso de la LLC, ¿qué peso tienen actualmente los biomarcadores, la biología de la enfermedad y el perfil del paciente en la elección terapéutica?
Sí que tenemos identificados diferentes perfiles biológicos. Sabemos que hay pacientes que albergan aberraciones que involucran al gen TP53 y anticipan una evolución desfavorable. También se sabe que los pacientes con formas no mutadas de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas tienen unos resultados inferiores, aunque esto todavía esté en tela de juicio por los datos que han surgido respecto a la combinación de terapias dirigidas como los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton y los de BCL2, que en general funcionan bien también en formas no mutadas.
Sin embargo, sí se sabe que hay subconjuntos en los que determinadas versiones de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, lo que nosotros llamamos receptores estereotipados, así como ciertos perfiles con mutaciones específicas en algunos genes, presentan un comportamiento más desfavorable. Todo ello refleja que contamos con un conocimiento cada vez más profundo de las bases biológicas de la enfermedad, lo que está permitiendo definir con mayor precisión el riesgo biológico dentro de los subgrupos clásicos.
Por otro lado, está la determinación de la enfermedad mínima residual (EMR) que, sobre todo, se hace principalmente en sangre periférica, identificando en sangre restos de las células leucémicas con técnicas de alta sensibilidad como la citometría de flujo multiparamétrica, que está empezando a orientarnos para estudiar la EMR como posible marcador subrogado de respuesta a los fármacos. Quizá sea un poco prematuro, pero es un tema que está en debate, cuestionándose si estos marcadores subrogados pueden ser utilizados como nuevos endpoints en ensayos clínicos yendo más allá de otros que se utilizan como la supervivencia libre de progresión (SLP).
«Los pacientes viven largos periodos de tiempo con gran calidad de vida»
¿Cómo ha influido la llegada de tratamientos dirigidos y orales en la calidad de vida de los pacientes con LLC y en su relación con el sistema sanitario?
Su llegada ha sido fantástica para los pacientes por varios motivos. En primer lugar, siguen psicológicamente mucho mejor las terapias orales que las intravenosas, y esto les da más confort, calidad de vida y sensación de control. Que puedan tomarla en casa es un avance muy positivo. También, por los efectos secundarios asociados, ya que cuando comenzaron a llegar había más preocupación hasta familiarizarse con su manejo, ya que existen diferentes fármacos de la misma familia terapéutica, como en el caso de los iBTK, que tienen diferentes perfiles de toxicidad.
Estos fármacos pueden ayudar a tomar mejores decisiones y la realidad es que las toxicidades son bajas, además de que los pacientes viven largos periodos de tiempo con gran calidad de vida. No obstante, a veces es necesario hacer cambios entre estos fármacos por cómo afectan los efectos secundarios a estos pacientes que, aunque no son habitualmente graves, pueden ser molestos, como el dolor articular persistente.
Desde el punto de vista asistencial, ¿qué importancia tiene el trabajo multidisciplinar y la coordinación entre niveles asistenciales en el manejo de la LLC?
Es muy importante. Por un lado, hay que tener en cuenta que la LLC no suele existir como una enfermedad aislada, ya que la gran mayoría de los pacientes son mayores, ya que el pico de incidencia se da a los 69 años. Entonces, entramos en una población de la tercera edad que habitualmente tiene otras enfermedades concurrentes, principalmente metabólicas como la diabetes. Esto redunda en una mayor dependencia o discapacidad, con una necesidad de cuidados que hace que la enfermedad sea más compleja en su ciclo asistencial.
Este impacto se amplía cuando la LLC se asocia a una inmunodepresión avanzada y el paciente se infecta, necesitando terapia sustitutiva con inmunoglobulinas, para tener un sistema inmune más robusto. Todo esto supone un reto y, también, desde el punto de vista de la polifarmacia por las interacciones medicamentosas entre fármacos con terapias necesarias para otros procesos concurrentes.
«La capacidad de integración que tiene la IA generativa al medir estos parámetros con bases de datos actualizadas tiene un valor que puede ser trascendental para mejorar el manejo e identificar toxicidades»
Entonces, el proceso asistencial derivado del hecho de que, afortunadamente, los pacientes viven mucho más, se complica, requiere una mayor demanda de recursos y además los pacientes van desarrollando más comorbilidades progresivamente, lo que requiere un manejo cada vez más fino.
La inteligencia artificial empieza a incorporarse de forma progresiva a distintos ámbitos de la medicina. ¿Qué aplicaciones cree que pueden tener mayor impacto en hematología y, en concreto, en patologías como la LLC?
Hay dos perspectivas. Primeramente, hay estrategias de corte vertical, es decir, orientadas por ejemplo a LLC en la búsqueda de biomarcadores, revisión de eventos adversos para fármacos, etc. Otras son más horizontales, como las referentes a modelos de lenguaje natural, que realmente son comunes a la LLC y a todas las demás patologías.
Creo que, a corto plazo, si bien es cierto que hay mucha investigación vertical en diferentes enfermedades, lo que más tracción va a tener en los sistemas de salud son los modelos de IA generativa para integrar información. Y es que, como decía, el principal problema que hay con los pacientes de LLC, y esto se extrapola a muchas otras áreas, es el relacionado con las comorbilidades, la polifarmacia y contar con unos antecedentes que pueden llegar a ser especialmente complejos. Esto es difícil de abordar porque, con la gran especialización que hay en medicina actualmente, lo habitual es que cada especialista domine un campo muy concreto, y en pacientes con varias patologías, tendrían que ponerse de acuerdo todos los facultativos implicados para determinar el tratamiento de cada paciente.
Realmente, ahí, la capacidad de integración que tiene la IA generativa al medir estos parámetros con bases de datos actualizadas tiene un valor que puede ser trascendental para mejorar el manejo e identificar toxicidades. En mi propia experiencia, yo he detectado interacciones medicamentosas de las que no era consciente y estaban causando problemas, concretamente en el caso que yo hablo, de índole muscular. Además, hay mucho potencial de mejora del ciclo asistencial gracias a estas tecnologías al verlas desde un punto de vista horizontal.
«Un modelo de IA generativa tiene que ser capaz de identificar y proporcionar al médico o al sistema sanitario esta información para adelantarse a las complicaciones o interacciones medicamentosas»
¿Puede la IA ayudar en el futuro a mejorar la estratificación de pacientes, la toma de decisiones clínicas o la anticipación de respuestas al tratamiento en LLC?
Este es uno de los caminos por el que se espera que avance. Tanto las tecnologías verticales orientadas a la identificación de biomarcadores para predecir un resultado concreto en un paciente o testar en un ensayo clínico si ese biomarcador puede ser susceptible de utilizarse para tomar una decisión diferencial condicionada por la ficha técnica, es un tema que se está trabajando.
Aquí, hay mucha necesidad de desarrollar datalakes o bases de datos multiómicas de alta precisión para poder conseguir que estos modelos de IA puedan ser operativos en la vida real, por lo que queda mucho trabajo, ya no sólo desde el punto de vista de la investigación, sino de su aplicación. Y a nivel horizontal, realmente vemos cosas que son anticipables en cuanto a lo que les pasa a muchos pacientes de las que están descritas en la literatura; un modelo de IA generativa tiene que ser capaz de identificar y proporcionar al médico o al sistema sanitario esta información para adelantarse a las complicaciones o interacciones medicamentosas.
Deja una respuesta